【文献速递】BR (IF=15.8)：阿尔法射线激活强大抗肿瘤免疫 | 同济大学余飞教授团队

发射阿尔法射线的α核素具有独特优势：能量高、射程短、耐乏氧、易防护，可使肿瘤细胞核中的DNA双链不可修复的断裂，极少量穿过细胞核的α射线足以杀死肿瘤，因此靶向α核素治疗（TAT）在临床癌症治疗中已显示出巨大潜力。在众多α核素中，²¹¹At因其衰变时发射一个α粒子，具有较强稳定性，有助于减少脱靶效应。因此，α核素²¹¹At是放射性核素内照射治疗的新兴放射性药物，也是临床中用于杀伤肿瘤的未来更强有力武器。

因此，同济大学核医学研究所余飞教授团队在国内率先开展²¹¹At偶联药物的医学应用研究，系统探索²¹¹At的在体肿瘤辐射生物学研究，通过自主构建分子探针库筛选靶向非小细胞肺癌（NSCLC）阻断SSTR结合的²¹¹At偶联抑制剂，将²¹¹At偶联药物作为靶向恶性进展期NSCLC的关键制动因素，揭示²¹¹At偶联药物既可提高疗效，又可降低正常组织毒副作用，为²¹¹At介导的肿瘤靶向治疗提供重要依据，该研究成果获SNMMI特邀在第四届中美核医学大会作专题学术报告。

更有趣的是，该团队在研究中发现，基于²¹¹At的α核素靶向治疗（TAT）能够有效激活抗肿瘤免疫，且联合免疫检查点阻断（ICB）和化学动力治疗（CDT）可以激活更强大的抗肿瘤免疫，增强TAT诱导的免疫反应，强有力的抑制肿瘤转移复发。

基于此，余飞教授团队成功设计了基于锰基纳米的放射免疫治疗促进剂，该促进剂由²¹¹At、二氧化锰（MnO₂）和牛血清白蛋白（BSA）组成。这种放射免疫治疗促进剂（²¹¹At-ATE-MnO₂-BSA）不仅可以提高TAT和CDT的治疗效果，而且还通过激活树突状细胞诱导强大的抗肿瘤免疫活性，与ICB协同后可有效抑制肿瘤转移复发。近日，该研究成果以Alpha radionuclide-chelated radioimmunotherapy promoters enable local radiotherapy/chemodynamic  therapy  to discourage cancer progression发表于《Biomaterials research》(JCR 1区，IF=15.863)。

本研究要点：

（1）本研究采用仿生矿化法构建了锰基纳米颗粒，采用双功能偶联剂 N-琥珀酰亚胺-3-三正丁基锡-苯甲酸酯（ATE）间接标记211At，其中²¹¹At 与ATE发生取代反应，ATE中的三丁基锡（Bu₃Sn）被 ²¹¹At 取代，ATE 中的琥珀酰亚胺基与BSA的氨基发生酰胺缩合反应，成功制备了放射免疫治疗促进剂²¹¹At-ATE-MnO₂-BSA。

（2）²¹¹At细胞毒性极强，MnO₂-BSA可作为载体将其精准安全递送至肿瘤，提高肿瘤的核素摄取及靶/非靶比值。此外，MnO₂-BSA到达酸性肿瘤微环境与H⁺和H₂O₂反应后可生成ROS实现CDT。因此，放射免疫治疗促进剂²¹¹At-ATE-MnO₂-BSA可促进TAT及CDT。

（3）²¹¹At-ATE-MnO₂-BSA通过激活树突状细胞刺激T细胞，使更多的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）进入肿瘤并发挥作用诱导强大的抗肿瘤免疫活性。与ICB协同后，可通过TAT-CDT-ICB三模态疗法抑制肿瘤转移。更有趣的是，TAT-CDT-ICB疗法促进效应记忆T细胞形成实现长期免疫记忆，有效避免肿瘤复发。

同济大学核医学研究所余飞教授团队聚焦α核素药物的基础研究和电离辐射调控细胞命运重塑免疫微环境的机制研究等，已获3项国家自然科学基金、中国辐射防护研究院、上海市分子影像重点实验室等重点课题立项。本论文旨在利用α核素偶联的放射免疫治疗促进剂激活抗肿瘤免疫抑制肿瘤复发转移，为α核素药物的临床转化提供理论依据与实践基础。

本文第一作者为同济大学核医学研究所博士研究生张佳佳；通讯作者为同济大学核医学研究所所长余飞教授。