At-211的生产、纯化和可获得性
211At的生产、纯化和可获得性
（原文Production,Purification and Availability of 211At: Near Term Steps TowardsGlobal Access发表于Nuclear Medicine and Biology，共同作者: Yutian. Feng and Michael R. Zalutsky， 北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心放射科）
放射性同位素显像和靶向放射治疗的发展方向很大程度上会受到放射性同位素可获得性的影响。例如，正电子显像PET-CT、PET-MR在诊断领域的固有优势在多年前就得到公认，尽管有其他因素的影响，但如果没有为18F的生产和销售配套相应的基础设施和配送模式，正电子显像不可能在临床领域产生重大影响。同理，近年来越发火热的α粒子靶向治疗TAT(Targeted α-particle therapy)情况与之类似，α核素释放出来的α粒子线能量密度巨大（约百倍于β粒子），只需要数个α粒子就能对肿瘤细胞造成DNA双链断裂的致命伤害，同时射程只有5-10个细胞程，对周围正常组织损伤极小，尽管α核素由于其优越的特性早已获得多方关注，但其仍由于可用的α核素来源受限，导致TAT在科学研究以及临床转化方面的发展受到限制。
近日一篇关于α核素211At应用方面的综述于核医学领域知名期刊《Nuclear Medicineand Biology》上发表，文献系统性介绍了211At的特点和优势，其生产和来源在全球范围近10年内的发展情况，对211At达到全球供应的未来规划和蓝图进行了深入的探讨，提出了全新的发展模式。
关键词：砹元素，α射线，靶向α粒子治疗，回旋加速器，放射性核素生产
211At是半衰期只有7.2h的放射性卤素，其极具潜力的特性早已被认知；其化学性质独特，适合标记的靶向载体范围广，可从有机小分子到蛋白质，并且每次衰变仅发射一个α粒子，对“脱靶毒性”有更好的掌控。但遗憾地是，211At在靶向α粒子治疗领域由于核素来源受限制约了该领域的发展。211Αt最常用的生产方法是利用广泛可用的天然材料（铋）作为靶材，通过粒子回旋加速器直接辐照的方法进行生产，产生的核反应为209Bi（α，2n）211Αt。此外，211Αt广泛应用的最大障碍是需要一种能够产生大于28 MeV α粒子束流的高能加速器，需要具有足够的束流强度，才能使211Αt的产量能满足临床应用。冯钰天博士在综述中对通过上述生产路线和211Rn发生器，来生产和纯化211Αt的当前方法进行讨论，另外还总结了目前生产211Αt的回旋加速器的生产能力，以及对其他可用于生产211At的加速器的情况进行介绍。综述的最后，对211Αt关于科学研究和商业供应方面进行讨论，特别是基于211At的性质应如何完成生产中心周围的局域供应，以及跨地区远距离供应。
哪类核素适用于TAT治疗？
对于TΑT治疗来说，适用的核素可能只有5种或更少。这些核素可以分为两类，一类来自于自然衰变链，每次衰变产生多个α粒子（以225Αc为例），另一类则是每次衰变产生一个α粒子（以211Αt为例）。225Αc和211Αt应用TΑT都能产生优越的性能，尽管原因完全不同，然而两者都存在可获得性较差的问题。对于225Αc，天然源材料的限制使其每年只能供应小于1000名患者，而替代的技术路线也都存在亟待解决的难题，如227Ac放射性纯度的问题与226Ra的制靶技术。211Αt也存在明显的障碍，但与225Αc有很大不同，目前全球只有少数回旋加速器具备较大批量生产211Αt所需的束流特性。
211Αt的放射化学性质及其对TΑT的意义
与其他用于TAT疗法的α核素不同，211At每次衰变只释放一个α粒子，因而具有某些数值转化方面的优势，包括简化211Αt标记TΑT试剂的辐射剂量方面的计算。211Αt的两条衰变途径如图1所示，约58%的211Αt衰变是通过电子俘获产生211Po，其间可产生77-92 keV 的X射线，此时常规的伽马探测器即可计算211Αt的活性，并可通过平扫和SPECT成像定量211Αt在生物体内的分布。这些X射线可用于测量患者体内211Αt生物动力学，进行安全性和稳定性监测，有助于从器官层面评估所需的辐射剂量和注射剂量。随后211Po以0.52s的半衰期衰变释放α粒子伴随着7.45MeV的能量产生稳定的207Pb。第二个211Αt衰变路径（42%），211Αt会先释放α粒子伴随着5.87MeV的能量得到207Bi，最终同样通过电子俘获产生207Pb。
图1
211At的生产难度
尽管211Αt对TΑT的潜在优势已得到各方认可，但可用于生产211Αt的回旋加速器数量有限，同时该类回旋加速器还必须具有高效生产所需的束流特性。除此之外，在核反应的过程中，还应通过合理的技术路线尽量避免产生可能对人体不利的副产物，如210At、210Po等。另一方面，由于铋（209Bi）靶导热性差且熔点低，因此良好的靶材设计也是提高生产效率的重要因素。
图2
图2比较了近年来最活跃的三个回旋加速器设施生产211Αt目前使用的辐照参数。211Αt生产大约每周进行一次，以支持放射化学、临床前和临床研究。在这些回旋加速器装置中，靶的位置、射束与靶之间的入射角以及铋靶的厚度都有所不同。尽管如此，10多年来以上回旋加速器都是211Αt生产的可靠来源。
图3
杜克大学医学中心（DUMC）的CS-30回旋加速器配备了一个针对211Αt生产优化的内靶系统。MIT-1内靶系统安装于20世纪90年代末，与George Hendry（回旋加速器公司）合作设计（图3）。为了获得最大的束-靶接触面积，制备了一种用于铋靶沉积的铝靶背衬，并在靶背加了散热片，以提高冷却效率。
从靶材中如何分离211At
211Αt与回旋加速器靶材分离的效率在很大程度上取决于回旋加速器辐照方法，包括铋靶及其背板的尺寸、厚度和质量，以及背板材料。此外，辐照的长度以及束流的强度也可以发挥重要作用。211Αt纯化较成熟的两种方法分别为干馏和湿法收获，两者之间的选择取决于技术因素，如靶材尺寸、后续标记化学技术以及研究人员的个人偏好。
图4 211Αt净化的自动系统
针对211Αt纯化自动化模块的开发进行进一步研究，形成可推广的商业化设备，将使211Αt更适合常规使用。
211Αt当前的生产能力
尽管科研人员对211Αt标记的TΑT有相当大的兴趣，但若将这些概念转化为具有临床影响力的药物，其可行性的关键仍取决于211Αt供应是否能得到改善。当前，美国、欧洲和日本正努力通过建造新的回旋加速器或利用现有的加速器来扩大211Αt的生产。值得关注的是，在过去的十年中，已有5个日本研究所建立起211Αt的常规的生产和纯化体系，总共建立了6个211Αt生产基地，使日本有能力进行多项211Αt的预临床和临床实验。2020年，欧洲科技合作组织（COST）资助了一个多机构参与的项目，该项目的重点是发展基于α核素211Αt 的靶向疗法，包括建立一个高效的211Αt生产网络以满足客户需求。而在美国，美国能源部（DOE）最近为现有回旋加速器提高211Αt产能提供了专项资金，助力211Αt相关的科学研究和临床转化。希望通过这些合作和努力能在不久的将来持续扩大211Αt的可获得性。
表1 当前可提供211At生产的场所
表2 近期即可开展211At生产的场所
表3 曾具备211At生产能力的场所
表4 用于211At生产的商用加速器
211Rn/211At发生器
尽管TΑT中，211Αt的7.2小时半衰期是与许多具有前景的分子载体一起使用的一个优势，但正是由于半衰期较短，对配送时效要求较高。解决该问题的一个有吸引力的方法是通过211Rn/211Αt发生器生产211Αt。211Rn的半衰期为14.6h，在瞬态平衡下衰变为211Αt，较大程度上延长了配送时效。由于研发难度较大，到目前为止，211Rn的生产和211Rn/211Αt发生器的开发仅有少数机构在进行（表5）；无论如何，通过这种发生器供应211Αt仍然具备吸引力，有助于满足这种有前途的放射性核素日益增长和地理上更加分散的需求。
表5 开展通过211Rn/211At发生器生产211At的科研机构
未来211At的配送：商业模式的思考
如果211Αt标记的TΑT试剂要在多中心临床试验和随后的监管批准中具备商业化可操作性，就必须设计出实现其有效配送的方法。这个挑战与[18F]FDG有相似之处，后者是通过在多个医疗中心安装回旋加速器来克服的。与18F相比，211Αt具有更长的半衰期，穿透辐射更小，在运输过程中需要的屏蔽更少。
对于211Αt标记的TΑT试剂，至少有3种配送的状态可以选择：1.辐照后的铋靶、2.与靶材分离后的211Αt、3.最终211Αt标记的TΑT试剂。其中第1种方式，运送辐照后的铋靶是最具吸引力的，因为它最大程度上减少了211Αt暴露于溶剂和开始标记反应之间的时间间隔，从而使辐射分解的损失降到最小。
在生产中心周边局域供应的模式中，211Αt标记的TΑT制剂可配送至距离生产中心数小时车程内的治疗中心使用（图5），这种模式适用于人口密集地区。在跨区域远距离供应的模式中，可以将辐照铋靶运送到GMP级放射化学实验室的配送中心，由熟练的技术人员进行现场211Αt纯化、标记、制剂和质量控制（图5），随后将成品的211Αt标记的TΑT制剂运送到多个枢纽周围的医院，扩大211Αt生产中心的覆盖范围。辐照铋靶代替纯化的211Αt或211Αt标记的化合物运输，规避了辐射分解问题，不必重复额外的质量检验，并且可根据需要在当地合成各类211Αt的TΑT试剂。这种去中心化的模式将得益于自动纯化和合成系统的发展，同时也简化了配送中心的放射性药物生产。2021年3月，知名回旋加速器生产商Ionetix最近宣布了其211Αt的商业配送模式，其位于密歇根州的CS-30回旋加速器生产中心可向其美国各地现有的GMP放射化学实验室（配送中心）运送辐照铋靶进行区域供应，而在回旋加速器半径400公里范围内则直接配送211Αt。
图5 生产中心周围局域供应与跨区域远距离供应方案
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