•        放射性核素药在临床上的应用是一门新兴的医学学科，它主要涵盖两方面：疾病诊断和治疗。

           在诊断领域，以正电子发射计算机断层显像(PET/CT)为代表的诊断技术是目前医学领域最前沿的医学显像方法，能够在分子水平显示人体脏器功能和代谢过程，为各种疾病，尤其为肿瘤疾病早期诊断、早期治疗、分期、治疗效果评判提供全新的方法和手段。

           在治疗领域，放射性治疗药物具有高度靶向性，能选择性浓聚在目标脏器病变部位，利用放射性核素衰变产生的电离辐射，引起病变组织生物学效应，抑制或者破坏病变组织细胞，从而产生治疗、治愈作用。

    放射性核素偶联药物的结构及机理。（图片引自Steiner M, Neri D. Antibody-radionuclide conjugates for cancer therapy: historical considerations and new trends[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(20): 6406-6416.）

          与ADC药物结构类似，放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）由靶向配体（Ligand）+连接臂（Linker）+放射性核素（Radioisotope）组成。也是利用抗体或者小分子介导特异性靶向作用，将细胞毒性分子或成像分子如放射性核素递送至靶点，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部，在高效精准治疗的同时降低全身暴露对其它组织造成的损伤。

          与ADC药物不同之处是放射性核素药的荷载是放射性核素，即可用于诊断也能实现治疗功能。除此之外，RDC在组成上与ADC也略有差异，需要添加螯合毒素的特定官能团结构。

  • 图片引自Feng Y, Zalutsky M R. Production, purification and availability of 211At: Near term steps towards global access[J]. Nuclear Medicine and Biology, 2021, 100: 12-23.）

    反应堆辐照

    加速器带电粒子轰击靶件

    同位素发生器

      医用放射性核素生产方式  

          生产放射性同位素的方式有多种，利用反应堆辐照生产，如：H-3、C-14、Lu-177; 也可以由加速器带电粒子轰击靶件生产，如：Cu-18、Ge-68、I-123、At-211; 另外，还可以从发生器中获得，如：钼锝发生器、锗镓发生器。

          与反应堆相比，加速器生产放射性同位素具有比活度高、半衰期短的特点。作为制备放射性同位素的重要方式之一，加速器核素研制在进入新世纪后作用与地位日益突出。

     

           在肿瘤治疗方面，α-发射体比目前广泛使用的β-发射体优势显著，α-发射体在组织中具有更大的线传能密度 （LET）和适宜治疗的射程，是当前国际上医学和商业开发的热点，Xofigo（二氯化镭（Ra-223）。拜耳多菲戈）获得临床批准是基于α-发射体的放射性药物转化和应用的重要里程碑。然而，α放射性核素极其有限的生产和供应制约着靶向α核素治疗的广泛应用。

      α核素的供应现状  

  •        β核素射程长达2-10mm，而α核素药物只有30μm～100μm，对正常组织损伤极小，安全性更高。

      α&β粒子的辐射距离  

      α&β粒子的肿瘤杀伤机制  

           与目前常用于肿瘤内放射治疗研究的β核素相比，α核素具有射线能量高、 射程短、放射生物学效应和细胞毒性作用强等特点， 被认为对散在性癌和微转移癌的内放射治疗具有良好的应用前景 。

          

    α辐射的靶效应和非靶效应。（图片引自Pouget J P, Constanzo J. Revisiting the radiobiology of targeted alpha therapy[J]. Frontiers in Medicine, 2021: 1125.）

           β核素仅破坏肿瘤细胞DNA单链，肿瘤细胞有修复的可能，从而导致肿瘤复发;但α核素可直接破坏肿瘤细胞DNA双链，导致肿瘤细胞永久性杀灭。其98.84keV/um的 LET 值与内放射治疗效应最佳LET值(100keV/um)非常接近，具有极强的细胞毒性;产生的 DNA 链断裂是不可修复的，而且它的 辐射毒性几乎和剂量率、细胞分裂周期和氧浓度无关。同时，目前临床上有数据表明阿尔法核素杀伤癌细胞可以引发肿瘤免疫反应，与免疫疗法有互相促进的作用，达到一加一大于二的效果(如上图)。

  •       砹是重卤族元素，化学性质与碘相似，但具有碘所没有的轻金属性，可与芳环上的碳原子较稳定 地结合。At-211能释放出近 100％的 α射 线，射线平均能量为6.78MeV，其 LET为98.84MeV/μｍ；在软组织中的 射 程 约 为6~8个细胞的范围（55~88μｍ），就放射治疗而 言，它是除硼中子俘获治疗外仅有的高传能线密度体系。

           在临床应方面，砹[At-211]也最具潜力，其物理半衰期7.02小时，病人可不住院即接受治疗，方便临床使用，更容易管理患者用药。At-211每次衰变只释放一个α粒子，对“脱靶毒性”有更好的掌控。

           如左图所示的At-211标记化合物能够在保证动物生存福利的前提下有力控制肿瘤生长。

    不同α粒子的衰变历程

      医用放射性核素生产方式  

      医用放射性核素生产方式