大阪大学已启动砹-211临床试验，使用α射线治疗晚期分化型甲状腺癌

2021年12月，大阪大学医学系研究科的渡部直史助教等人组成的研究团队宣布，他们将在医生的主导下启动利用释放α射线的砹化钠注射液治疗难治性分化型甲状腺癌临床试验。该团队“将为第一阶段的临床实验招募16名患者。”一旦二期临床试验结束，他们“打算申请制造销售许可”。二期临床试验将由大阪大学的校办初创企业Alpha Fusion主导，该公司还将开发与其他靶向药和抗体相结合的α射线治疗药物。Alpha Fusion株式会社主要根据大阪大学及日本科学技术振兴机构(JST)产学共创平台共同研究推进项目(OPERA Qiss)的成果，负责At-211制药的投资风险企业。

▲利用α射线治疗药物砹（TAH-1005）的治疗示意图（供图：大阪大学）

本篇文章内容来自此项砹-211临床试验项目的前期基础研究论文。该研究团队此前在The Journal of Nuclear Medicine发表了题为Enhancement of ²¹¹At Uptake via the Sodium Iodide Symporter by the Addition of Ascorbic Acid in Targeted a-Therapy of Thyroid Cancer的研究性论文，证明了At-211在分化的甲状腺癌异种移植小鼠中的治疗效果。

研究目的

作为靶向放射性核素治疗的α型发射体，砹（²¹¹At）正受到越来越多的关注。砹是一种卤素元素，具有与碘相似的化学性质。²¹¹At发射的α粒子的分支比（Branching ratio，BR, 分支比是指母体核通过不同途径（分支）衰变成某个子体，此不同途径几率的比例关系）为41.8%（5.98 MeV），比¹³¹I的β粒子（0.97 MeV）具有更高的线能量传递，并通过诱导DNA双链断裂和自由基形成发挥更好的治疗效果。在这项研究中，²¹¹At被抗坏血酸（AA）作为还原剂处理以制备At^-，旨在评估用AA制备²¹¹At溶液后甲状腺的摄取变化，并证明其在分化的甲状腺癌异种移植小鼠中的治疗效果。

研究方法

由²⁰⁹Bi(α, 2n)反应产生砹-211，并通过短寿命RI供应平台提供。然后用干馏法将生产的²¹¹At与目标材料分离，并在纯水中溶解。将²¹¹At溶液与1%的AA溶液混合以制备At^-。通过放射TLC检查放射化学产量。在异戊烷麻醉下，将粗制的²¹¹At溶液或²¹¹At与AA溶液通过尾静脉给正常大鼠（两种溶液均为n=3）注射。在给药后0.5、3、6和24小时，用伽马相机对正常大鼠进行²¹¹At的体内成像。植入K1细胞（人类甲状腺乳头状癌）的小鼠也服用了含有AA的²¹¹At溶液，这些细胞表达了碘化钠转运体（NIS）。根据注射剂量将小鼠分为4组[1MBq（n=6）、0.4MBq（n=6）、0.1MBq（n=6）和对照（n=6）]。在给药后3小时和24小时，用伽马相机调查了²¹¹At在小鼠体内的分布。

研究结果

²¹¹At在正常大鼠体内的分布情况见图2。在Planar和SPECT图像中，甲状腺、口腔和膀胱都有很高的摄取量。给予AA(+)后，甲状腺的摄取量比给予AA(-)后明显增加。使用γ计数器的测量也显示，与AA(-)相比，摄入AA(+)后，甲状腺的摄取量有很高的积累和明显的提高（表1）。

▲图2. （A和B）正常大鼠的Planar（A）和SPECT（B）图像

细胞摄取分析显示²¹¹At在K1-NIS细胞中的摄取量很高，但在K1细胞中几乎没有摄取（图3A），这表明²¹¹At通过NIS被转运到不同分化的甲状腺癌细胞。与AA(-)条件相比，在AA(+)条件下，K1-NIS细胞的摄取量明显增加（图3B）。

▲图3. (A) K1和K1-NIS细胞对²¹¹At的体外摄取分析。(B) K1-NIS细胞中AA(-)和AA(+)的²¹¹At摄取量比较。CPM为每分钟计数。*P <0.05. **P <0.01.

▼表1 AA(-)组和AA(+)组静脉注射²¹¹At溶液后的全身分布比较

小鼠肿瘤异种移植模型显示，给药后3小时和24小时，²¹¹At在K1-NIS肿瘤中高度累积（图4A）。Planar图像显示，在K1-NIS异种移植体中，²¹¹At的活性浓度在3小时为22.5±10.4百分比的注射剂量，24小时为12.9±6.8百分比的注射剂量。肿瘤中的等效剂量被推测为9.7 ± 7.0 Gy。注射²¹¹At后24小时，K1-NIS异种移植体（n = 3）的放射性测量见表2。

▲图4.（A）注射AA（+）后小鼠K1-NIS异种移植模型的Planar和SPECT图像。在异种移植体中观察到高摄取量（箭头）。(B) 注射AA(+)后3小时和24小时，²¹¹At在肿瘤异种移植体、甲状腺和胃中的摄取。%ID = 注射剂量的百分比。

▼表2 小鼠K1-NIS异种移植模型静脉注射AA(+)后的全身分布（n =3）

给予²¹¹At后肿瘤大小的变化显示在图5A中。肿瘤的生长在注射²¹¹At后立即被抑制，治疗效果随剂量而变化。在1-MBq组中，肿瘤的生长被抑制到注射后约40天，重新生长相对缓慢。在体重方面，与其他组相比，1-MBq组有轻微下降（图5B）。然而，这种影响是短暂的，体重在2周内恢复，此后保持相对稳定。在生存分析中，²¹¹At给药组（0.1、0.4和1MBq）的生存率明显优于对照组（图5C）。