砹：神秘的化学元素，肿瘤细胞的克星

在给C&EN 的邮件中有这么一句话：“砹更像卤素还是金属？这个问题唤醒了每个人心中的无机化学家。”无论你是否与电子邮件的作者、Los Alamos国家实验室（LANL）的化学家Stosh Kozimor有同样的热情，都必须承认砹是一种特别有趣的元素。

首先，砹(astatine)是地球上最稀有的天然元素。它的名字来自希腊语中的“（ασταθής）(el) (astathís)”，意思是“不稳定的”。砹最长寿的同位素是砹-210，其半衰期也只有8.1小时。某本教科书有这样一个估计：任何时候，地球上都只有不到一盎司（28.3495克）的砹。半衰期的短暂意味着科学家仍然不知道这种元素的基本信息，比如它的沸点甚至它的颜色。

▴坐落在卤素和金属元素的交汇处，砹具有这两种元素的特性，还有一些自己的特性。

更重要的是， Kozimor指出砹不适合简单的化学分类。虽然它位于元素周期表上的卤族元素之列，但它也位于包含硼和硅等准金属的对角线上。在化学反应中，它的性质有时像卤素有时像金属。

砹不仅引发了化学层面的热情，世界各地的团队正在研究同位素砹-211作为癌症治疗方法的前景。这项研究又在一定程度上使化学家们对这种难以捉摸的元素更有兴趣。

砹作为一种癌症疗法引发了科学家的兴趣，因为它是衰变时释放α粒子（两个质子+两个中子的组合）的为数不多的几种元素之一。α粒子往往具有更多的能量，但比其他形式的辐射传播距离更短。因此，α粒子可以通过切开癌细胞的DNA双链来杀死癌细胞，但损伤仅限于粒子源附近的少数细胞。通过将砹同位素连接到特定的能够靶向癌细胞的分子上，研究人员可以开发一种抗癌疗法，与现有的化疗和放射治疗方案相比，这种疗法对周围健康组织造成的损害很小。“没有什么具有与α粒子相同的靶向效力”，宾夕法尼亚大学医学院的放射科医生Mehran Makvandi评价。

砹-211是最有可能被用于临床的同位素。砹-210能够衰变成剧毒物质钋-210，钋-210曾在2006年被用于谋杀前俄罗斯间谍Alexander V. Litvinenko。而砹-211衰变成无害的铋或只有半秒的半衰期的钋-211。其他砹同位素的寿命太短，不能用作医学治疗。

根据Makvandi的说法，与其他可释放α粒子的元素（如锕-225和铅-212）相比，砹-211也有一些优势。锕-225一次衰变发射4个α粒子，因此比²¹¹砹更有效力，但是α粒子的散射也容易破坏锕-225与靶向分子的连接，从而造成游离辐射毒性。因此锕-225需要特殊的螯合剂，以免在衰变时引起分子脱靶。砹-211单次衰变只释放出一个α粒子，因此它脱离靶向分子并在患者体内非肿瘤组织游离的风险更低。铅-212也是α发射疗法的候选物，但它衰变时也会产生高能γ辐射，会对医务人员构成长期健康风险。出于半衰期、辐射能量和化学方面的综合考虑，“砹是α发射疗法的Goldilocks，”Makvandi说。（Goldilocks指美国童话中的金凤花姑娘，由于金凤花姑娘喜欢不冷不热粥，不软不硬的椅子，总之是“刚刚好”的东西，所以后来美国人常用金凤花姑娘（Goldilocks）来形容“刚刚好”。）

早期临床试验证明了基于砹的疗法的前景。杜克大学的化学家Michael R. Zalutsky表明，在手术切除大肿瘤后，使用抗体靶向的砹-211治疗的脑癌患者的预期寿命增加了一倍（J. Nucl. Med. 2008, DOI: 10.2967/jnumed.107.046938.）。Zalutsky的团队还合成了另一种放射治疗药物²¹¹At-MABG，该分子的研究思路来源于通过用砹-211取代发出β辐射的碘-131来优化药物。目前，费城儿童医院和日本国立放射科学研究所的研究小组正在不同类型的癌症患者中测试该分子的疗效。

▴²¹¹At-MABG是研究人员正在研究的一种用于放射治疗的小分子。

与此同时，在华盛顿大学，D. Scott Wilbur领导了对白血病和多发性骨髓瘤等血源性癌症的基于砹的放射疗法的实验工作。进入血液中移动的肿瘤细胞很难通过外放射靶向治疗，这使得能够靶向肿瘤细胞并发射α粒子的分子成为一个有吸引力的选择。

像其他人一样，Wilbur的团队也使用抗体和抗体片段作为靶向分子，他们发现如何在体内保留砹-211成为一个难题。因此他们尝试用芳香硼笼结构标记抗体、抗体片段和小分子，这些笼子容纳了砹-211原子（(J. Med. Imaging Radiat. Sci. 2019, DOI: 10.1016/j.jmir.2019.03.012).）。除了更稳定之外，Wilbur说，砹-211和硼笼的反应比其与抗体分子的连接更快、更可预测。对于所有的砹治疗方法，技术人员都需要在将其用于患者治疗之前很短的时间内将同位素和肿瘤靶向载体装配成为质量符合标准的药物。因此，当半数α-emitter将在 7 小时内消失时，装配的速度和效率是重要的考虑因素。

杜克大学的科学家们在他们的砹-抗体结合物上也遇到了化学问题。因为无法增加化合物的放射剂量，他们在 2000 年代初停止了试验：增加辐射剂量会破坏抗体中的键而导致其合成产量降低。此后，研究人员开发了一种替代方法，此方法的重点是避免使用还原剂和在照射时会成为还原剂的化学物质，例如氯化溶剂中的氯自由基—这些化学物质会干扰砹-211与抗体的结合 (Cancer Biother. Radiopharm. 2020, DOI: doi.org/ 10.1089/ cbr.2019.3204)。有了这种新方法，他们现在正在开发可以提供更高辐射剂量的分子。

▴砹-211释放出单一的α粒子，其高能量和有限的穿透力是针对肿瘤细胞的理想选择。

以上这些难题都可以追溯到砹的基本疑问之一：它既像卤素又像金属。南特大学的Nicolas Galland说：“在水中，根据条件的不同，砹可以是像金属一样的阳离子，也可以是像卤素一样的阴离子。”他的团队处于砹化学和性质的实验及理论研究的最前沿。Galland是欧洲原子核研究组织（CERN）的小组成员，该小组首次测量了砹的电子亲和力(Nat. Commun. 2020, DOI: 10.1038/ s41467–020– 1759-2)。

砹也有自己独特的行为。Galland的团队计算出，在水中，拥有AtO⁺结构的砹类化合物处于单线自旋状态，但在气相中，拥有AtO⁺结构的砹处于三重自旋状态。

砹的短半衰期使得对其化学的实验探索变得困难。但Galland说，砹的这一特点也使得理论工作变得棘手。它最深层的电子移动得如此之快，以至于计算机模型必须考虑到相对论效应，而这使得计算更复杂了。

对于化学家来说，找到有效的方法来递送砹-211到肿瘤只是成功的一半。首先，他们必须制造和纯化同位素。无论是基础研究还是医学试验，研究人员都使用回旋加速器用α粒子轰击铋靶，进行一系列衰变，从而生产砹-211和其他同位素。为了获得正确的砹同位素，并防止靶材过热和砹的挥发，必须控制粒子的能量和温度。接下来，科学家需要将砹-211从靶材和其他衰变产物分离出来。杜克大学的研究人员使用干馏程序，他们将辐照的靶材加热到650-800°C，然后使用惰性气体将气化的砹-211吹入管道。

华盛顿大学的研究人员最初尝试了相同的技术，但由于在大量纯化时出现问题，并且他们担心如果过滤器和其他安全措施失败，放射性物质可能会逃逸出实验室，因此改用湿化学方法。湿化学方法首先将铋靶溶解在酸中，然后使用液-液萃取或色谱法分离砹-211。

在Wilbur临近退休之际，李雅雯接管了华盛顿大学的²¹¹At项目，她领导的项目开发了一种充满碲金属的色谱柱，该色谱柱在酸性条件下能够吸附砹。碲色谱柱可以从溶液中分离出 90% 的砹，所需时间仅为液-液萃取的一半（Sci. Rep. 2019, DOI: 10.1038/s41598-019-53385-x）。LANL的Kozimor也开发了自己的柱分离技术，使用的是一种市售的聚合物介质（Inorg. Chem. 2020, DOI: 10.1021/acs.inorgchem.0c00221）。Wilbur说，LANL的技术有一定前景，但与碲柱的产量相差较远。华盛顿大学的研究人员也一直在与太平洋西北国家实验室的Matthew O'Hara合作，以实现砹-211纯化的自动化技术，这可以避免化学家免受辐射的长期影响。

砹-211生产方法的一匹黑马是通过氡-211的技术。当氡-211衰变时产生砹-211，由于氡是一种气体，两者比砹和铋更容易分离。氡-211的半衰期也是砹-211的两倍。 根据开发该技术的研究人员之一、福岛医科大学的Kohshin Washiyama的说法，该方法只需要将装有从辐照铋靶中纯化的氡-211的容器运到医院，之后工作人员将从发生器的水相中提取砹-211。

时间是砹研究人员始终的担忧。Ethan Balkin是前华盛顿大学研究人员、现任美国能源部（DOE）同位素研究和开发项目经理，他最快纯化一个砹-211样品的时间是1小时20分钟。Balkin说他的实验室经理可以在1小时内完成，当试图获得实验或临床试验的样本时，节省的“20分钟就好比黄金”。

另一件砹研究人员缺乏的东西是资金。这部分是因为砹的研究占据了奇怪位置。回答有关该元素的化学和属性的基本问题可以帮助化学家开发更好的方法来提纯其同位素，并利用它们来对抗癌症或其他疾病。现在，有资金用于生产和纯化研究，也有资金用于临床研究，但几乎没有专门资金用于其化学基础研究。

美国能源部（DOE）同位素计划的存在是为了资助砹生产和加工的研究。目前，只有杜克大学和华盛顿大学能够生产足够的砹-211提供给当地的研究人员和医生（DOE通过国家同位素开发中心出售砹-211和其他同位素）。DOE希望帮助包括宾夕法尼亚大学的Makvandi研究团队在内的其他团队扩大生产规模，以便他们也可以为各自的区域供应砹-211，从而让更多的科学家参与到砹-211的研究。但是Balkin说，DOE的项目不能资助砹-211应用的研究项目，因为使用该同位素进行临床研究工作的小组需要申请美国国家卫生研究院（NIH）的资金。

Wilbur说，目前的情况是开发新放射治疗化合物的研究资助领域出现了“死亡之谷”。“那里有一个领域，如果你提交一份申请，说我们想评估它的化学性质，将不会得到资助，” 威尔伯说。他指出，DOE和NIH之间一直在讨论建立一个更基础研究的计划。“也许这个问题会得到解决。”他说。

 

 

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