【文献分享】蔡伟波团队丨砹-211用于PSMA靶向α射线治疗微转移性前列腺癌：实现精准肿瘤治疗的可持续方法

近日，威斯康星大学麦迪逊分校放射科和物理系的蔡伟波教授团队和华中科技大学同济医学院附属协和医院的兰晓莉教授团队携手在European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging发表题为“Astatine‑211 for PSMA‑targeted α‑radiation therapy of micrometas- tatic prostate cancer: a sustainable approach towards precision oncology”的文章。作者围绕各种核素用于去势抵抗转移性前列腺癌（mCRPCa）的PSMA靶向放射性配体治疗的特点进行了全面的分析总结，阐述了砹²¹¹At标记PSMA靶向配体药物临床前研究成果，并为更广泛的安全性研究提供有价值的策略，充分展示了砹²¹¹At标记药物临床转化和应用的广阔前景。

前列腺癌治疗方案概述

前列腺癌（PCa）是全球范围内男性发病率第二高的癌症，临床上常见其肿瘤异质性，对于早期前列腺癌，根治性前列腺切除术和外放射治疗是广泛采用的治疗方案，采用该方案治疗后，前列腺特异性抗原PSA可在短时间内降至可忽略水平，并作为前列腺癌随访监测的肿瘤标志物。但采用上述治疗方案的大多数患者在几年内会出现肿瘤复发，对于这些患者，尽管可采用去势疗法（ADT），但只能短暂控制疾病进展，大多数患者在几年内就会出现去势抵抗。目前，广泛用于治疗去势抵抗转移性前列腺癌（mCRPCa）较先进的治疗药物包括紫杉烷类化疗药物、新一代抗雄激素药物和放射性药物。

前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种跨膜糖蛋白，会在前列腺癌细胞和其它多种实体瘤新生血管系统上高水平表达。这种过度表达是以PSMA作为靶向抗原实现放射性核素递送、达到肿瘤诊断和治疗目的的基础。值得注意的是，PSMA在mCRPCa 细胞中过表达水平更突出。近十年以来，核医学领域在PCa靶向分子成像和治疗策略方面发展迅速，成功开发了多个以NAAG作为底物与PSMA分子结合的放射核素标记小分子抑制剂，例如PSMA-11,、PSMA-617、PSMA I&T、MIP-1095、DCFPyL等。

用于去势抵抗转移性前列腺的

PSMA靶向放射性配体治疗现状

◆ β核素镥¹⁷⁷Lu ◆

去势抵抗转移性前列腺癌PSMA靶向放射性配体治疗（PRLT）常使用β衰变放射性核素镥¹⁷⁷Lu（t½=6.7 d），其它进入临床试验的β核素还包括碘¹³¹I、钇⁹⁰Y和铜⁶⁷Cu。其中，LuPSMA-617用于治疗去势抵抗转移性前列腺癌，最近被FDA批准用于治疗处于进展期的患者。与标准疗法相比较，镥¹⁷⁷Lu标记药物能够明显延长患者总生存期，但仍有相当比例的患者对这种治疗方案没有响应；还有一部分患者在治疗初期对¹⁷⁷Lu标记药物有响应，但在治疗后期出现疾病进展。

因此，对于不适合镥¹⁷⁷Lu治疗或对¹⁷⁷Lu治疗没有响应的患者，人们把目光投向α核素 PSMA靶向放射治疗（TAT）。

◆ α核素锕²²⁵Ac ◆

从作用机理看，α核素相对于β核素在核物理性质和放射生物学方面存在天然优势，α核素靶向治疗方法可以对前列腺癌细胞、前列腺癌淋巴结、骨骼、内脏器官转移、微转移和明显转移等病灶部位特异性地递送有效辐射剂量，在有效控制去势抵抗转移性前列腺癌的同时，可将毒性降至最低。这也可以潜在克服β-放射性核素或用标准化疗药物治疗的抗药性的问题。

尽管有很多α-放射性核素，但其中只有少数几个具有适合于α核素靶向治疗（TAT）药物临床开发应用的核衰变特性和化学性质。近几年，人们对²²⁵Ac、²¹³Bi、¹⁴⁹Tb 、²¹²Pb/²¹²Bi、²¹¹At、²²³Ra和²²⁷Th等α放射性核素与PSMA配体标记的药物开展了一系列的临床前和临床研究评估工作。其中，对锕²²⁵Ac（t½=9.9 d）及其短寿命子体放射性核素²¹³Bi（t½=46 min）的研究最为广泛。然而，锕²²⁵Ac标记药物面临很多挑战：

1. 锕²²⁵Ac的可及性。锕²²⁵Ac主要来源于历史遗留的核储备材料（²²⁹Th或²³²Th），且全世界仅有极少数几个设施能够生产。目前锕²²⁵Ac全球范围内每年的产能只能供应不到1000名患者。锕²²⁵Ac的来源有限使其成为一种昂贵稀有的治疗方案；

2. ²²⁵Ac的放射性纯度问题。锕²²⁵Ac 与²²⁷Ac共存，且²²⁷Ac半衰期为21.77年；

3. 使用稀缺放射性核素²²⁶Ra作为靶材。²²⁶Ra不仅是稀缺原料，使用这种放射性靶材本身存在极大挑战性，其替代性生产途径也难以实现。

4. ²²⁵Ac子核素的反冲效应。 ²²⁵Ac有多次α衰变，每次衰变产生不同的α子核素，α子核素的反冲能比放射性药物中的化学键结合能大几个数量级，这很可能导致α子核素从靶向配体中脱落、游离出来，产生非预期的不良影响。

◆ α核素砹²¹¹At ◆

在最近一期《欧洲核医学和分子影像杂志》（European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging），大阪大学的Watabe及其同事使用了一种新兴的α放射性卤族核素砹²¹¹At（t½=7.2小时）开发新型PSMA靶向放射性药物。砹²¹¹At（t½=7.2小时）具有避开第一代α核素多种局限性的潜力，对于去势抵抗转移性前列腺癌，砹²¹¹At是α放射性靶向治疗（TAT）药物的最佳核素选择：

1. 砹²¹¹At的半衰期为7.2h。其药代动力学特性与PSMA靶向拟肽配体相吻合，7.2h小时也足够完成标记纯化的多步操作。

2、只产生一个α粒子。²¹¹At相较于其它α核素有一个显著优势，它每次衰变只产生一个α粒子，这不仅使剂量学估算简单可行，而且可避免子体核素脱靶。

3. 具有优良的衰变特性。砹²¹¹At衰变纲图具有两个衰变分支：一个分支是先经过α衰变至铋²⁰⁷Bi（42%），铋²⁰⁷Bi经过电子俘获衰变（EC）至稳定的铅²⁰⁷Pb；另一分支是先通过电子俘获衰变至钋²¹¹Po（58%），钋²¹¹Po经α衰变至稳定的铅²⁰⁷Pb。²¹¹At的第二个衰变分支可能产生子核素从²¹¹At摄取处逸出的问题。然而，与之前广泛使用的锕²²⁵Ac相比，这个问题要轻得多，因为中间物钋²¹¹Po的半衰期只有520毫秒，在其试图逸出前已经衰变成稳定的铅²⁰⁷Pb，这限制了它衰变前的扩散距离。此外，由于子体核素²¹¹Po不是经由α衰变产生，因此不会产生α粒子反冲导致的潜在不稳定效应。

4. 适于成像。砹²¹¹At衰变过程中的EC衰变会产生77-92 keV的X射线，可用于SPECT成像。

5. 可及性和性价比高。在生产路径方面，利用α束流回旋加速器，通过²⁰⁹Bi(α,2n)²¹¹At核反应生产砹²¹¹At，靶材是廉价天然的金属²⁰⁹Bi，可实现以合理的高产率批量生产。在分离纯化方面，通过干馏或湿化学的方法从辐照靶材中分离出²¹¹At，该方法在商业量产上具有可持续性。

6. 在与配体标记方面，与其他金属类α放射性核素不同，砹²¹¹At更多具有金属性质，同时也有与碘相似的化学性质，它的多种氧化状态可提供多种标记合成路径选择。

研究案例：[²¹¹At] PSMA5

◆ 标记方法

Watabe及其同事的研究采用了一种稳健的合成方法，即通过²¹¹At与二羟基硼酸基的取代反应进行放射性标记，以[¹⁸F]PSMA-1007的结构为框架，合成了新的PSMA抑制剂（PSMA1、PSMA5和PSMA6），并为²¹¹At标记引入了芳基硼酸分子。这些PSMA类似物的侧链上有三个不同的氨基酸残基：Gly-Lys（在PSMA1中），©-G©(R)-Glu（在PSMA5中），以及(S)-Glu-(S)-Glu（在PSMA6中）。经过包括固相萃取（SPE）在内的纯化过程，所有²¹¹At标记的药剂的放射化学纯度都大于96%。

◆ 生物学评价

对²¹¹At-PSMA1、²¹¹At-PSMA5和²¹¹At-PSMA6的氨基酸残基差异性通过临床前的体外和体内试验进行评估。体外细胞摄取（在LNCaP和PC-3细胞系中）研究显示，²¹¹At- PSMA1和²¹¹At-PSMA5均由PSMA介导摄取，但后者的摄取量更高。LNCaP细胞异种移植小鼠SPECT显像和生物分布表明，与²¹¹At-PSMA1和²¹¹At-PSMA6相比，²¹¹At-PSMA5滞留率更高，²¹¹At-PSMA1的肾排泄率更高。正如预期的那样，药物在肾脏中有较高的摄取，这是由于PSMA在肾脏中有较高的表达水平，药物主要经由肾脏排泄。

此外，在甲状腺、脾脏和胃中也观察到轻微的摄取，这表明药物在体内有脱砹现象。²¹¹At-PSMA5在小鼠体内显示出缓慢的脱砹，注射后3小时尿液中出现的放射性剂量低于注射剂量的1%。在治疗研究中，²¹¹At-PSMA5具有最佳的肿瘤生长抑制效果，而小鼠的体重没有明显变化，因此²¹¹At-PSMA5被认为是未来可转化的主要候选药物。

◆ 更广泛的安全性研究策略

治疗后的组织病理学评价显示：实质组织、唾液腺、胃、甲状腺、脾脏和小肠没有任何明显的变化。从生物分布研究中可以看出，体内脱砹是需要着重关注的问题，甲状腺可能是使用²¹¹At药物靶向PSMA治疗前列腺癌的一个风险器官，该问题可以通过给予甲状腺阻断剂量的碘、抑制其对²¹¹At的摄取。另外，组织病理学研究显示在给予²¹¹At-PSMA5 3周和6周后肾小管再生，这可能是由于在肾小管近端中有PSMA表达而导致的辐射诱导毒性。除此以外，在给予²¹¹At-PSMA5后，未见蛋白尿、尿素氮和肌酐水平增加。从临床转化角度，有必要进行长期慢性肾毒性研究。

口干症是靶向PSMA放射性药物治疗的一个主要不良反应。尽管本研究中唾液腺体没有出现组织学异常，对唾液腺的毒性研究仍旧是有必要的。

该治疗研究对LNCaP异种移植模型中进行单剂量给药。今后应进行重复给药或剂量递增给药的研究以模拟临床情形，从而确定患者治疗的最小或最大有效剂量。

为能够进行准确的剂量研究，有必要详细评价不同时间点的生物分布模式，药代动力学研究需要对吸收剂量进行精确估计，同时将其与组织学异常情况进行比较。此外，应详细地开展生化和血液毒性，包括骨髓抑制的研究，以确定²¹¹At-PSMA5的最佳剂量。

总结与展望

以上临床前研究充分表明，²¹¹At-PSMA5或其类似物用于去势抵抗转移性前列腺癌α核素放射治疗具有很好的前景和高性价比。实现临床转化应用将是精准肿瘤治疗的巨大飞跃。尽管²¹¹At的靶材原料可及性高，放射化学分离技术发展迅猛，但由于全球大多数现有加速器不具备生产²¹¹At所需的束流特性，因此批量生产²¹¹At并将其广泛用于临床仍是一个全球性的挑战。²¹¹At供应问题的解决，不仅需要有效利用现有加速器，也有赖于安装新的回旋加速器并配备相应的化学基础设施。

在这个方向上，世界各国已在积极行动：

◆ 美国能源部（DOE）已资助了5个现有回旋加速器的改造和升级，提高²¹¹At的产能。

◆ 欧洲科技合作组织（COST）也资助了一个专注于欧盟²¹¹At生产的多机构合作项目“Network for Optimized Astatine labeled Radiopharmaceuticals”（优化砹标记的放射性药物网络，NOAR）。

◆ 日本已经建立了一个²¹¹At加速器生产供应网络。

◆ 近年，世界范围内核医学相关机构、企业对²¹¹At展现出越来越多的关注和兴趣，这积极推动了²¹¹At的供应链发展。

可以预见的是，随着有关²¹¹At创新技术的快速发展，²¹¹At的产量和供应将在短期内得到实质性的改善和提高，广泛用于α核素靶向治疗（TAT）。

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