【文献分享】冯钰天博士研发的第三代PSMA靶向核素药[211At]YF2：合成及体内评价

  核心工作总结  ‍‍‍‍

背景：靶向α粒子治疗核药对β粒子放射性核素产生耐药性的患者有很好的疗效，但脱靶毒性仍然是一个令人担忧的问题。Astatine-211每次衰变只释放一个α粒子，可以减轻α核素的毒性。此前该团队开发了低分子量的PSMA靶向核药[²¹¹At]L3-Lu，本研究进一步评估了探针[²¹¹At]YF2，以确定更适合临床转化的分子。

方法：合成了[²¹¹At]YF2和[²¹¹At]L3-Lu各自的前体和未标记的碘标准品，并开发了一种新的一步标记法，从各自的锡前体制备[²¹¹At]YF2和[²¹¹At]L3-Lu。采用 RP-HPLC 法测定了RCY和RCP。在平行实验中，对 PSMA+ PC-3 PIP 细胞进行了细胞摄取、内化和体外细胞杀伤（MTT）检测，以直接比较 [²¹¹At]YF2 和 [²¹¹At]L3-Lu。作为[¹³¹I]YF2和[¹²⁵I]L3-Lu的正面比较，在PSMA阳性PC-3 PIP荷瘤鼠模型中进行了成对标记生物分布研究。在同一动物模型中，分别测定了[²¹¹At]YF2和[²¹¹At]L3-Lu的组织分布。

结果：开发出了一种简化且可扩展的放射性标记方法（总合成时间为 1 小时），用于[²¹¹At]YF2 和[²¹¹At]L3-Lu 的放射性合成，RCY 分别为 86 ± 7 %（n = 10）和 87 ± 5 %（n = 7），RCP 均大于 95 %。迄今生产的[²¹¹At]YF2 的最大活性为 666 MBq。还开发了一种不涉及HPLC纯化的替代方法，可提供类似的RCY和RCP。与[²¹¹At]L3-Lu 相比，[²¹¹At]YF2 的细胞摄取、内化和细胞毒性明显更高。与联合给药的[¹²⁵I]L3-Lu相比，[¹³¹I]YF2的摄取量明显更高，在肿瘤中的保留时间也更长，而[¹³¹I]YF2的肾摄取量要高得多。[²¹¹At]YF2的生物分布与[¹³¹I]YF2一致。

结论：与[²¹¹At]L3-Lu相比，[²¹¹At]YF2在PSMA阳性PC3 PIP细胞中表现出更高的细胞摄取、内化和细胞毒性。同样[²¹¹At]YF2 在肿瘤中的摄取量更高，保留时间更长。目前正在进行[²¹¹At]YF2的剂量测定和疗效评估实验。这两种²¹¹At标记PSMA抑制剂的放射性标记化学方法都经过了优化和简化，目前的生产能力足以满足临床转化的需要。

Figure：

细胞摄取、内化和细胞毒性的对比评估

Scheme 1：前体的合成

Scheme 2：前体的合成

Scheme 3. [²¹¹At]YF2的合成

图 1. PSMA+ PC-3 PIP 细胞对[²¹¹At]YF2（A）和[²¹¹At]L3-Lu（B）的摄取和内化

图 2. [²¹¹At]YF2、[²¹¹At]L3-Lu 和 [²¹¹At]NaAt 对 PSMA+ PC-3 PIP 细胞的细胞毒性

图3. PSMA+ PC-3 PIP荷瘤模型中[¹³¹I]YF2 和[¹²⁵I]L3-Lu 的生物分布

图 4. [²¹¹At]YF2的生物分布

图 5. [²¹¹At]L3-Lu的生物分布